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TUMORE AL SENO E ALLE OVAIE: DAI TEST GENETICI BRCA DI ULTIMA GENERAZIONE NUOVE SFIDE E PROSPETTIVE

Gli avanzamenti scientifici degli ultimi decenni nel campo della biologia molecolare e della ricerca genomica hanno aperto interessanti prospettive per il trattamento dei tumori. Sulla base delle caratteristiche genomiche individuali si esplora la possibilità di applicare terapie personalizzate. Ne deriva una crescente domanda di test destinati al sequenziamento dei geni coinvolti nello sviluppo dei tumori, inclusi i geni BRCA, per identificare le possibili mutazioni responsabili – in questo caso – dei tumori della mammella o dell’ovaio. La richiesta di tali test è legata anche a una maggiore consapevolezza delle conseguenze connesse al rischio, alle scelte preventive da attuare nonché all’amplificazione mediatica di episodi riguardanti alcune celebrità – tra tutti la mastectomia preventiva a cui si è sottoposta Angelina Jolie – e alla diffusione in commercio di kit destinati allo screening di alcuni geni. Sono trascorsi più di 20 anni dall’identificazione dei geni BRCA1 e BRCA2 nei laboratori californiani dell’Università di Berkley e in quelli britannici dell’Institute of Cancer Research. Da allora le ricerche scientifiche e tecnologiche hanno fornito utili strumenti per la comprensione delle basi patogenetiche di numerose malattie. Le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 sono state riscontrate nel 15% dei tumori dell’ovaio e nel 20-25% dei tumori ereditari della mammella. Specifiche mutazioni BRCA1 e BRCA2, infatti, sono associate a un aumento del rischio di sviluppare tumori della mammella o dell’ovaio. Studi epidemiologici hanno dimostrato che le portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 hanno un rischio rispettivamente del 60% e del 55% di sviluppare un tumore della mammella, e del 59% e del 17% di sviluppare quello delle ovaie. Tali mutazioni rappresentano, pertanto, utili fattori di rischio e marcatori predittivi di risposta a specifici trattamenti terapeutici.Mutazioni a singolo nucleotide, inserzioni o delezioni e ampi riarrangiamenti genomici sono le principali variazioni di sequenza riscontrate nei geni BRCA1 e BRCA2.

Il sequenziamento di nuova generazione e la nuova frontiera della medicina di precisione.

Il DNA è generalmente estratto da campioni di sangue o da saliva, in altri casi da campioni istologici. In precedenza, il sequenziamento era generalmente eseguito con il metodo Sanger, molto affidabile ma con una capacità di processamento limitata e costi elevati¹. Numerosi laboratori diagnostici hanno superato alcuni limiti legati alle tecniche di sequenziamento classico, alle metodiche analitiche e alla tipologia di campioni testati, con l’introduzione di tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS). L’NGS consente alti volumi di produzione, a costi e tempi ridotti. A differenza del sequenziamento classico, l’NGS consente di identificare ampi riarrangiamenti genomici e, finanche sui campioni istologici fissati in formalina e inclusi in blocchetti di paraffina, da cui è estratta generalmente ridotta quantità di DNA e di scarsa qualità, ha mostrato ottimi risultati. Poco più dieci anni fa, con la prima terapia anticorpale monoclonale per i tumori solidi introdotta nel 2003 si realizzava la terapia molecolare mirata, auspicata dal padre della chemioterapia Paul Elrich (Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia, 1908) e applicata al carcinoma mammario avanzato HER-2 positivo con il Trastuzumab (Herceptin®). Oggi, la frontiera della medicina di precisione punta a una lettura dettagliata del genoma per identificare, in pazienti con lo stesso tumore, le diverse mutazioni genetiche che determinano differenti risposte a precise strategie terapeutiche³. La recente approvazione degli inibitori della polimerasi PARP, coinvolta nel processo di riparazione del DNA insieme alle proteine BRCA1 e BRCA2, ha mostrato risultati incoraggianti per il trattamento di mantenimento delle donne con carcinoma ovarico avanzato con mutazione BRCA. Non funzionando né PARP né tantomeno le proteine BRCA (perché mutata), le cellule tumorali vanno incontro a morte, arrestando la crescita del tumore⁴.

TEST GENETICO BRCA: QUANDO È CONSIGLIATO

Identificare precocemente mutazioni geniche è fondamentale per attuare opportune strategie preventive e terapeutiche. Ecografia mammaria, mammografia, interventi chirurgici di mastectomia, salpingotomia e ovariectomia sono tra le strategie profilattiche considerate, oltre alla chemio-prevenzione, ovvero terapie farmacologiche o vitaminiche preventive. Attualmente sono disponibili in commercio test di screening BRCA1 e BRCA2 che si eseguono in modo semplice con la raccolta di un tampone buccale. Applicando tecniche di sequenziamento di nuova generazione sono in grado di rilevare le mutazioni dei geni BRCA con sensibilità, specificità, accuratezza e precisione superiori al 99,99%. Il test genetico è suggerito alle donne con una probabilità di mutazione maggiore del 10% (stabilito considerando il numero di parenti affetti e l’età d’insorgenza del nucleo familiare di appartenenza) e alle donne con tumore ovarici sierosi di alto grado, anche in assenza di familiarità.  Il test genetico BRCA eseguito su un soggetto sano fornisce un valore di rischio. Pertanto è auspicabile un’adeguata consulenza genetica, eseguita da personale qualificato che possa comunicare e far comprendere il risultato del test. La consulenza genetica ha lo scopo di valutare l’appropriatezza del test genetico in base ai dati clinici, personali e familiari, offrire le informazioni necessarie a comprendere l’utilità e i limiti del test affinchè si possa esprimere un consenso informato, supportare il paziente nella corretta interpretazione dei risultati ed, eventualmente, nell’intraprendere un percorso diagnostico o di sorveglianza opportuno.
¹ Wallace A.J. 2016, New challenges for BRCA testing: a view from the diagnostic laboratory, Eur. J. Hum. Genet. 2016 Sep; 24 Suppl. 1: S10-8; https://www.cancer.gov/about-cancer/causes prevention/genetics/brca-fact-sheet. ² Stoppa-Lyonnet D. 2016, The biological effects and clinical implications of BRCA mutations: where do we go from here?, Eur. J. Hum. Genet. 2016 Sep; 24 Suppl. 1: S3-9. ³ Strebhardt K., Ullrich A. 2008, Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress, Nat. Rev. Cancer. 2008 Jun; 8(6): 473-80. ⁴ Pinto C. et al. 2016, Recommendations for the implementation of BRCA testing in the care and treatment pathways of ovarian cancer patients, Future Oncol. 2016 Sep; 12 (18): 2071-5; http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/fda-approva-rucaparib-il-trattamento-del-cancro-ovarico-avanzato.

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