I marcatori tumorali sono sostanze, in molti casi proteine, presenti nel nostro organismo anche in condizioni fisiologiche a basse concentrazioni, ma prodotte generalmente in quantità più elevate in condizioni patologiche. Poiché possono non essere specifici di un unico tumore oppure possono essere riconducibili a condizioni non necessariamente rappresentate da una neoplasia, da soli i marcatori tumorali non sono impiegati per lo screening precoce dei tumori. Tuttavia, insieme ad altri elementi e strumenti diagnostici, sono usati per indirizzare o confermare una diagnosi, per monitorare l’evoluzione della malattia e la risposta ai trattamenti terapeutici. Alcuni marcatori possono essere dosati con un prelievo del sangue, come il CA-125, specifico per il tumore dell’ovaio e generalmente usato per stabilire la risposta alle terapie; altri possono essere analizzati in campioni di urine, come la beta-hCG indicativa di un coriocarcinoma o di tumori che coinvolgono cellule germinali; altri ancora sono marcatori genetici, come nel caso delle mutazioni BRCA1 e BRCA2, che suggeriscono la responsività a terapie mirate del tumore ovarico.

Il genoma come biopsia liquida

Negli anni ’70 la diagnosi e lo screening prenatale ha fatto enormi passi avanti grazie al dosaggio del DNA circolante nel sangue. Lo stesso si potrebbe dire per l’oncologia, se non fosse che il dosaggio del DNA tumorale circolante nel sangue (ctDNA) è stato reso possibile soltanto nell’ultimo decennio dalle tecniche di sequenziamento di nuova generazione. Ciò non solo perché le concentrazioni del ctDNA sono più basse, ma anche perché sono estremmente variabili e, fino a poco tempo fa, non si era in grado dosarlo in modo preciso e affidabile. Oggi, metodi di amplificazione particolarmente sensibili hanno reso possibile usare il ctDNA come ‘biopsia liquida’. Decisamente meno invasiva delle biopsie tradizionali, non solo consente di offrire una panoramica del profilo genomico di un tumore – notoriamente variabile – ma può dare informazioni sull’esito di un intervento chirurgico o sull’andamento della terapia. Le concentrazioni del ctDNA, infatti, variano insieme al numero delle cellule tumorali e alla dimensione del tumore.

Ricerca e sviluppo in oncologia: nuove prospettive

Il dosaggio del ctDNA sembra essere indubbiamente più specifico e sensibile dei marcatori proteici e persino preferibile all’analisi delle cellule tumorali circolanti usate per valutare la progressione tumorale. Pur richiamando notevole interesse e offrendo prospettive vantaggiose, il ctDNA è ancora oggetto di studi. Finora l’approccio è stato impiegando principalmente nel monitoraggio della resistenza alle chemioterapie: l’analisi del profilo genomico delle cellule tumorali ha rilevato la presenza di mutazioni geniche identificative che possono conferire resistenza ai trattamenti chemioterapici. I costi della biopsia liquida sono al momento proibitivi per poter prevedere un’applicazione clinica. Attualmente si dovrebbe eseguire la biopsia di un tessuto tumorale, sequenziarne il DNA, disegnare sonde specifiche per quel paziente e, con queste, analizzare il DNA tumorale circolante. Fare questo per ogni paziente è impensabile e, soprattutto, le mutazioni identificate potrebbero non essere completamente rappresentative di quel tumore. Una possibilità resta quella di eseguire biopsie di pazienti oncologici deceduti, fare una caratterizzazione genomica del tessuto di interesse e usare i dati genomici per confrontare il ctDNA di persone che si sottoporranno a biopsie liquide. Allo stesso tempo, è necessario includere nei trial clinici che testano ctDNA un numero di pazienti maggiore di quanti siano stati reclutati finora, in modo da ottenere più dati possibili.